В дополнение к наиболее известным лигандам, 2-арахидоноилам глицерина (2-AG) и N-арахидонойлетаноламина (AEA), список возможных эндоканнабиноиды включает в себя все большее число структурно связанных лигандов с заметной фармакологической эффективностью на CB1R или CB2 каннабиноидные рецепторы.
Тем не менее, концентрация, районированные распределения, обмен веществ и сигнализации взаимодействия этих эндоканнабиноидо-подобных веществ остаются пока в значительной степени удачными.
Молекулярная сложность и разнообразие эндоканнабиноидов в обмене веществ
2-Арахидоноиламинокислоты глицерина (2-AG) селективно активирует CB1R и CB2R с высокой эффективностью. 2-AG производится Ca 2 +-зависимым SN-1-диацилглицеролом липазы (DAGL) α и β в соответствии с PLC-зависимым гидролизом предшественников мембраны фосфолипида к PIP2 андиацилглицерол (DAG).
Другие пути для создания 2-AG включают последовательные реакции, фосфолипазу А1 и лизофосфатыдидинозитол-специфическую фосфолипазу C (лысо-PLC), и фосфатазы-опосредованного преобразования 2-арахидоноила лизофосфтидис кислоты в 2-AG.
Моноцилглицерол липаза (MAGL) в первую очередь катализирует 2-AG гидролиз, с ограниченными взносами α / β-гидролазы домен-содержащих 6 и 12 (ABHD6, ABHD12) гидролаз. N-арахидонойлетаноламина, (анандамид, AEA) действует как агонист на CB1R, CB2R и переходный рецептурный потенциал катиона канала V1 (TRPV1) каналов. Несколько путей участвуют в синтезе AEA.
Во-первых, Ca 2 +-стимулированная N-ацилтрансфераза генерирует N-арахидоноил фосфатидилэтаноламин (NAPE), а затем N-арахидонойлетаноламин-гидролиз фосфолипазы D (NAPE-PLD)-опосредованно гидролизу NAPE уступает AEA.
Во-вторых, ABHD4 с последующим преобразованием глицерофосфо-N-ацилэтаноламинам по glycerophosphodies-TERASE GDE1 создает AEA. В-третьих, PLC-опосредованное расщепление NAPE может дать биологически активные фосфо-AEA промежуточные, которые дефосфорилированы по PTPN22. AEA, прежде всего, деградирует в результате действия жирных кислот амид гидролазы (FAAH). FAAH также может гидролизовать эфирную связь в 2-AG в пробирке, но в естественных условиях его вклад до 2-AG гидролиза кажется ограниченным.
Кроме того, N-ацилетаноламин-гидролиз кислоты амидаз (NAAA) могут привести к снижению AEA. Кроме того, циклооксигеназы-2 (COX-2) — и липоксигеназ — могут окисляться и 2-AG и AEA, образуя простагландин-сложные эфиры глицерина и этаноламинов, соответственно.
