Молекулярная организация сигнализации эндоканнабиноидов в развивающихся нейронах.

Молекулярная организация сигнализации эндоканнабиноидов в развивающихся нейронах.

Нейрогенные обязательства состоят в дифференциальном регулировании экспрессии CB1R [7], SN-1-диацилглицерол липазы, α и β изоформ (DAGLα / β) и моноцилглицерол липазы (MAGL), 2-AG синтеза и ферментов, соответственно. Дифференцировка нейронов регулирует CB1R, в то время как клеточный цикл выхода нервных стволовых клеток подавляет DAGLs. В нейронах поляризация, сигнализация триады совместно транспортируются вдоль зарождающегося аксона. Несмотря на то, что CB1R может быть выражен на поверхности ствола аксона, он преимущественно распространен в конусе роста, в том числе в подвижных расширениях филоподий и 2-AG. Активация CB1R вызывает коллапс конуса роста, предполагая, что эндоканнабиноиды могут выступать в качестве сигнала руководства.

Оба DAGLα и DAGLβ выражаются в развивающемся мозге. Потому как DAGLβ не хватает, Гомер-связывающий домен перераспределяется на DAGL. Кандидат механизма на ограничения субклеточных дисперсий DAGLβ является его связью с DAGLα. Аксональный конус роста особенн обогащенн DAGLs. Здесь, ферментативная активность Ca 2 +-зависимая DAGLs может быть пространственно ограниченна (“предметно-ориентированна”), потому что Ca2 + сигнализации латерализуются в конусе роста во время поворота (то есть, [Ca2 +] увеличивается в области перед привлекательным градиентом). Таким образом, DAGLs может функционировать как совпадение детекторов фокального управления 2-AG и аутокринная сигнализация на CB1R, ограничивая процесс роста поворота конуса.

MAGL является цитозольным ферментов, который может быть набран на внутреннем листке плазмалеммы, чтобы инактивировать 2-AG на плазматической мембране. MAGL проходит координационную и быструю протеасомную деградацию в подвижных нейритах. Физиологическое значение микроградиентов MAGL постепенно замедляется в дистальном сегменте аксона и может обогатить конуса роста в сигнальных-компетентных 2-AG.

Синаптогенез совпадает с MAGL, входящий в конус роста, где он может действовать как сигнал «стоп», устраняя стимулирующие рост 2-AG. После синаптогенеза вывод DAGLs перераспределяется в соматодендрической области нейронов, обеспечивая 2-AG ретроградную сигнализацию. В противоположность этому, как CB1R так и MAGL остаются локализованными на пресинаптических окончаниях.