CB1R може мати величезну сигналізаційну складність. Найпростішою функціональною одиницею GPCR (у тому числі CB1R) є гомодимер – це новобранці гетеротримерного білка G. Тим не менш, CB1R фізіологічно “домінує”, оскільки він може розщеплюватися в Gi / O-білки навіть у відсутність агоніста, тим самим виснажуючи загальний внутрішньоклітинний Gi та обмежуючи біологічні сигнали інших Gi/O-пов’язаних рецепторів.
GPCR також можуть гетеродимеризуватися з іншими рецепторами, що призводить до комбінаторного набору вторинних месенджерів. Існують докази складання CB1R-μ-опіоїдів, CB1-OX1 орексину, CB1-β2 адренергічних, CB1R-D2 дофаміну, CB1R-A2A аденозину та CB1R-тирозин-кінази B (TrkB) димерів рецепторів зокрема.
C-кінець CB1R містить сайти фосфорилювання для GPCR кінази (GRKs), що ведуть до β-аррестин-залежних десенсибілізацій (АА 426/430), а також інтерналізації (AA460-473) домену. CB1R або повертаються в мембрані або позначаються зв’язаними GPCR сортуваннями білка-1, що призначене для протеасомної деградації.
AA465-473 CB1R можуть зв’язати адаптери білків, таких як CB1R взаємодіючі білки 1а (CRIP1a) і 1b. Ця остання взаємодія з CB1R може бути обмежена мозком дорослої людини, тому що CRIP1a призначений для соматодендрітичної області нейронів, і профіль експресії білка відрізняється від CB1R у мозку плода.
Складність сигналізації на CB1R ще більше посилюється ендогенними агоністами або антагоністами, синтез яких і деградація відрізняються від ендоканабіноїдів.
Ці з’єднання можуть модулювати наявність та сигналізацію компетенції CB1R. Гемопресин є ендогенним нонапептидом, отриманим з α-гемоглобіну.
Хоча гемопресин сам визнається як зворотний агоніст, продукти його усічення спільно функціонують як CB1R агоністи. Гемопресин похідно структурно та енергетично підходить ліганд-зв’язувальній кишені CB1R, впливає на CB1R та модулює зростання аксонів. Відсутність гемопресину викликає ефекти в CB1R-/- у мишей. Імовірно, гемопресин може ефективно модулювати нейронні CB1Rs у природних умовах.
Нарешті, головним мозком плоду може бути сприйнято швидко змінна нейронна активність, як безліч молекулярних перемикачів управління в положенні “включено” і “вимкнено” в точній послідовності. Материнське зловживання канабісом може розглядатися як патогенний подразник, провокуючи фізіологічний вихід CB1R, тим самим перекриваючи фізіологічний каскад сигналів ендоканабісоленоїдів.
