На додаток до найбільш відомих лігандів, 2-арахідоноїл гліцерину (2-AG) і N-арахідонойлетаноламіну (AEA), список можливих ендоканабіноїдів включає все більшу кількість структурно пов’язаних лігандів з помітною фармакологічною ефективністю на CB1R або CB2 канна.
Проте концентрація, районовані розподіли, обмін речовин і сигналізації взаємодії цих ендоканабіноїдоподібних речовин залишаються поки значною мірою вдалими.
Молекулярна складність та різноманітність ендоканабіноїдів в обміні речовин
2-Арахідоноїламінокислоти гліцерину (2-AG) селективно активує CB1R та CB2R з високою ефективністю. 2-AG виробляється Ca 2 +-залежним SN-1-діацилгліцеролом ліпази (DAGL) α і β відповідно до PLC-залежного гідролізу попередників мембрани фосфоліпіду до PIP2 андіацилгліцерол (DAG).
Інші шляхи для створення 2-AG включають послідовні реакції, фосфоліпазу А1 і лізофосфатидидинозитол-специфічну фосфоліпазу C (лисо-PLC), і фосфатази-опосередкованого перетворення 2-арахідоноїлу лізофосфтидис кислоти в 2-AG.
Моноцилгліцерол ліпаза (MAGL) в першу чергу каталізує 2-AG гідроліз, з обмеженими внесками α / β-гідролази домен-містять 6 і 12 (ABHD6, ABHD12) гідролаз. N-арахідонойлетаноламін, (анандамід, AEA) діє як агоніст на CB1R, CB2R і перехідний рецептурний потенціал катіону каналу V1 (TRPV1) каналів. Декілька шляхів беруть участь у синтезі AEA.
По-перше, Ca 2 +-стимульована N-ацилтрансфераза генерує N-арахідоноїл фосфатидилетаноламін (NAPE), а потім N-арахідонойлетаноламін-гідроліз фосфоліпази D (NAPE-PLD)-опосередковано гідролізу NAPE поступається AEA.
По-друге, ABHD4 з подальшим перетворенням гліцерофосфо-N-ацилетаноламінів по glycerophosphodies-TERASE GDE1 створює AEA. По-третє, PLC-опосередковане розщеплення NAPE може дати біологічно активні проміжні фосфо-AEA, які дефосфориловані за PTPN22. AEA насамперед деградує в результаті дії жирних кислот амід гідролази (FAAH). FAAH також може гідролізувати ефірний зв’язок у 2-AG у пробірці, але в природних умовах його внесок до 2-AG гідролізу здається обмеженим.
Крім того, N-ацилетаноламін-гідроліз кислоти амідаз (NAAA) можуть призвести до зниження AEA. Крім того, циклооксигенази-2 (COX-2) – і ліпоксигеназ – можуть окислюватися і 2-AG і AEA, утворюючи простагландин-складні ефіри гліцерину та етаноламінів, відповідно.
